Введение

Церебральный паралич является самым распространенным физическим нарушением у детей. За последнее десятилетие были сделаны важные открытия в ранней диагностике, профилактике, лечении, прогнозе и индивидуальных ответах на терапию, также изменилась и частота встречаемости данного диагноза. В странах с высоким уровнем дохода, таких как Австралия, степень тяжести двигательных нарушений снижается, а уровень распространенности церебрального паралича упал на 30 %, что является ошеломляющим показателем [1]. Формы церебрального паралича, приводящего к полной неспособности самостоятельно передвигаться, сопутствующая эпилепсия и когнитивные нарушения встречаются все реже. Это означает, что как никогда большое число детей с церебральным параличом может самостоятельно ходить [2]. Эпидемиологи предполагают, что снижение числа случаев и уровня тяжести, скорее всего, связано с применением комплексного акушерского и неонатального интенсивного вмешательства. На протяжении последних лет доказательная база программ помощи при церебральном параличе быстро расширялась, обеспечивая специалистов и семьи возможностями для создания более новых, безопасных и эффективных видов вмешательства. С тех пор как в 2013 году вышел наш всесторонний обзор программ вмешательства при церебральном параличе, было опубликовано еще более 200 новых систематических обзоров [3]. Из-за увеличения объема научных исследований практикующим специалистам стало труднее оставаться в курсе событий, а семьям – справляться с таким количеством информации. Более того, появление новых видов вмешательства требует от специалистов постоянного расширения своих знаний для обеспечения возможности принимать надежные клинические обоснованные решения [4].

Цель этого обзора – дать систематическое описание лучших исследований, доступных на 2019 год, которые доказывают эффективность программ вмешательства при церебральном параличе. Мы отыскали лучшие доказательства, опубликованные с 2012 года, и агрегировали новые результаты с нашим предыдущим отчетом 2013 года. Для этого мы использовали систему классификации и оценки качества рекомендаций GRADE и систему оценки доказательности с цветовыми кодами «Светофор» (Evidence Alert Traffic Light System) [5, 6]. Целью статьи было описать программы помощи с доказанной эффективностью и обозначить области, которые требуют дальнейших исследований. Мы провели оценку всей имеющейся доказательной базы программ вмешательства при церебральном параличе и собрали данные в одной статье, чтобы семьи, специалисты, руководители и люди, ответственные за разработку политики в области здравоохранения, могли охватить одним взглядом все существующие виды вмешательств с доказанной эффективностью. Это поможет им: (a) принимать обоснованные решения, сжато описывая эффективные, новые и неработающие виды помощи; (b) сравнивать похожие виды вмешательства и на основе этого принимать клинические решения; (c) получить всеобъемлющий ресурс для создания инструментов передачи знаний, которые будут содействовать применению доказательств на практике.

Методология

Дизайн исследования

Чтобы составить отчет о современных доказательствах эффективности программ вмешательства, мы провели систематический обзор лучших существующих исследований, используя метод «систематический обзор систематических обзоров» [7].

Стратегия 

Обзор был проведен в соответствии с протоколом «Кокрановского сотрудничества» и предпочтительными параметрами отчетности для систематических обзоров и мета-анализа PRISMA [8, 9]. Поиск релевантных статей осуществлялся по следующим базам данных: CINAHL (2012–2019); Кокрановская база данных систематических обзоров; EMBASE (2012–2019); ERIC (2012–2019); PubMED (2012–2019), PsycINFO (2012–2019), MEDLINE (2012–2019), OTSeeker; Physiotherapy Evidence Database (PEDro); Psychological database for Brain Impairment Treatment Efficacy (PsycBITE); PsycINFO (1935–2012); PubMED; Speech Pathology Database for Best Interventions and Treatment Efficacy (speechBITE).

Мы стремились обновить и пополнить результаты нашей работы 2013 года [3•]. Дополнительные материалы отбирались вручную. Поиск проводился в марте-июле 2019 года. Мы использовали те же ключевые слова, что и в оригинальной статье, и подкрепляли нашу стратегию экспертизой авторов в исследуемой области. Например, мы добавляли в ключевые слова названия новых видов вмешательства, которые были разработаны с 2012 года. Мы также искали доказательства эффективности превентивных программ помощи при родовспоможении и в неонатальный период, учитывая существенное снижение распространенности церебрального паралича с момента выхода нашей последней публикации. Поиск по электронным базам данных проводился с помощью программного обеспечения OVID. Клинический вопрос формировался по формуле ПВСИ (PICO). Полная стратегия поиска доступна по запросу у авторов.

Критерий включения

В обзор включались опубликованные исследования, посвященные видам вмешательства для детей с церебральным параличом или подверженных риску развития церебрального паралича. Исследования должны были соответствовать следующим критериям.

• Тип исследования

Преимущественно поиск велся по систематическим обзорам [10]. Когда имелось нескольких систематических обзоров и более новые исследования заменяли результаты старых, мы присваивали оценки по системе GRADE самым последним высококачественным доказательствам. Мы также вели поиск по рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ), опубликованным с момента выхода нашего предыдущего обзора, чтобы учесть новые доказательства, которые могли повысить нашу уверенность в оценке эффективности программы помощи. В случае если для какого-то вида вмешательства систематический обзор был недоступен, поиск велся преимущественно по рандомизированным контролируемым исследованиям. Если рандомизированные контролируемые исследования были недоступны, в обзор включались и оценивались доказательства более низкого уровня. Новые данные (2012–2019) затем были агрегированы с результатами обзора 2013 года. Из объединенных данных был составлен отчет по всей доказательной базе. Далее найденные доказательства оценивались двумя независимыми исследователями с помощью систем GRADE и «Светофор» (Evidence Alert Traffic Light System) по бесконфликтному соглашению.

GRADE – это система оценки достоверности в доказательствах, одобренная Всемирной организацией здравоохранения [5, 6]. Система GRADE классифицирует: (1) качество доказательств по четырем уровням – высокий, средний, низкий и очень низкий. Рандомизированным исследованиям изначально присваивается оценка 4/4 (высокое качество), которая может быть понижена из-за методологических недостатков; описательным исследованиям изначально присваивается оценка 2/4 (низкое качество), которая может быть повышена при наличии методологических преимуществ или понижена из-за методологических недостатков; (2) степень убедительности рекомендаций по применению. Для этого оцениваются баланс пользы и вреда, эффективность затрат на использование ресурсов, равенство в сфере здравоохранения, приемлемость для потребителей и осуществимость [5]. Для подкрепления убедительности наших рекомендаций мы использовали опубликованные работы о положительных результатах, если таковые были доступны. Если литература была недоступна, мы обращались к мнению экспертов. Рекомендации были разработаны группой авторов с помощью обновленной системы по принятию решений на основе доказательств GRADE [5]. Также использовалась система оценки доказательности с цветовыми кодами «Светофор» (Evidence Alert Traffic Light System), которая позволяет специалистам получать понятные, клинически полезные ответы за считаные минуты [6]. Система использует цветовые коды, совпадающие с цветами светофора. На основе этих кодов рекомендуется направление действий по внедрению доказательств в клиническую практику. Зеленый цвет означает «вперед», потому что эффективность вмешательства подтверждают доказательства высокого качества из РКИ и систематических обзоров. Красный цвет означает «стоп», потому что доказательства высокого качества из РКИ и систематических обзоров свидетельствуют о неэффективности или вреде вмешательства. Желтый цвет означает «в процессе получения клинических результатов», потому что (i) многообещающие доказательства предполагают возможную эффективность, но уверенность в прогнозе должна быть подкреплена дальнейшими исследованиями; или (ii) исследований не существует, и, следовательно, эффективность вмешательства не доказана; или (iii) исследования дают противоречивые результаты, и неясно, как пациент может отреагировать на вмешательство.

• Типы вмешательства

Исследования, в которых программы вмешательства проводились практикующими врачами, специалистами смежных профессий или практикующими врачами альтернативной или вспомогательной медицины.

• Участники

Исследования, в которых участвовали люди. Исследования, посвященные превентивным программам помощи, в которых участвовали беременные женщины и новорожденные. Исследования, посвященные программам вмешательства, в которых участвовали дети с церебральным параличом, и исследования, в которых церебральный паралич был диагностирован менее чем у 25 % участников. Мы использовали низкий пороговый уровень, потому что многие программы вмешательства из смежных областей использовали одинаковые подходы для нескольких диагностических групп (например, работа с дисфагией при инсульте, повреждения мозга и церебральный паралич). Мы не хотели игнорировать важные доказательства, применимые и эффективные при церебральном параличе, которые были опубликованы в исследованиях других диагнозов.

Исследования исключались из обзора, если: (a) они были диагностическими, прогностическими или измерительными; (b) в них были представлены доказательства более низкого качества, за исключением случаев, когда систематические обзоры и клинические исследования не были доступны; (c) в них участвовали взрослые; (d) они были посвящены общим превентивным мерам, например хорошее воспитание; (e) они были посвящены обзору целых дисциплин (например, физической терапии, эрготерапии, логопедии) и не уточняли или не анализировали индивидуальные программы вмешательства, а скорее группировали их; (f) это была вторая публикация уже существующего исследования с такими же результатами или участниками; и / или (g) исследование не было опубликовано или рецензировано.

Получение данных

Для получения данных использовалась форма на основе рекомендаций «Кокрановского сотрудничества» [8]. Выдержки, полученные в процессе поиска, просматривали два независимых исследователя. Затем они определяли, подходят ли исследования для дальнейшего обзора. Выдержки отбирались для дальнейшего изучения, если они подходили под критерии включения или если требовалась более подробная информация, чтобы подтвердить наличие критериев приемлемости. Затем два независимых исследователя просматривали полный текст отобранных статей и все дополнительные работы, найденные вручную. Если полные статьи удовлетворяли всем критериям, их оставляли для обзора. Решение о включении или исключении статей принималось единогласно. Данные исследований в обзоре включают ссылки, сферы, на которые направлена программа вмешательства, уровень международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ), на который направлено вмешательство, участников, дизайн исследования и дозировки. Вся информация, необходимая для получения ответов на вопросы исследования, была опубликована в статьях, поэтому связываться с авторами не требовалось.

Вопросы этики и регистрация

Для составления обзора не требовалось контактировать с людьми, поэтому комитет по вопросам этики в исследованиях человека организации Cerebral Palsy Alliance подтвердил отсутствие необходимости в регистрации и этическом одобрении с их стороны.

Обсуждение

Существуют публикации с высоким уровнем доказательности, описывающие эффективные профилактические стратегии и различные виды вмешательств для детей с церебральным параличом. С момента публикации нашего последнего обзора произошел стремительный рост количества систематических обзоров и клинических исследований, посвященных программам вмешательства при церебральном параличе. Мы отметили существенное увеличение числа систематических обзоров по акупунктуре, фармакологическим препаратам для управления мышечным тонусом, ортопедической хирургии, работе с дисфагией, физической активности, участию в жизни общества и клиническим испытаниям в области регенеративной медицины.

Предупреждение возникновения церебрального паралича

Безусловно, наиболее заметный прорыв за последнее десятилетие был сделан в области профилактики церебрального паралича [9, 10, 11, 12–18]. Уровень распространенности церебрального паралича в некоторых странах с высоким доходом упал на 30 %, снизив число случаев до 1,4 на 1000 [1, 2]. 43 % всех случаев церебрального паралича приходится на недоношенных детей [2]. Антенатальное применение сульфата магния у детей, рожденных до 30 недели гестации, предотвращает 30 % случаев церебрального паралича (зеленый цвет) [9]. Антенатальный прием кортикостероидов снижает риск внутричерепного кровоизлияния. Таким образом, они также являются эффективным нейропротектором (зеленый цвет) и стали стандартным методом лечения [9]. Больше исследований повысили бы нашу уверенность в оценке эффективности, но дальнейшие исследования невозможны, так как неэтично не применять антенатальные кортикостероиды при преждевременных родах. Когда ребенок рождается преждевременно и находится на механической искусственной вентиляции легких, профилактический прием кофеина (метилксантин) до экстубации эффективен для предотвращения церебрального паралича (зеленый цвет) [11]. Для детей, рожденных в срок с неонатальной энцефалопатией или асфиксией, нейропротекторным средством является терапевтическая гипотермия, которую начинают в первые шесть часов после рождения. Это предотвращает 15 % случаев церебрального паралича, связанных с гипоксией во время родов (зеленый цвет) [11]. Сейчас неотложным этическим императивом является быстрое распространение знаний о возможностях предупреждения возникновения церебрального паралича и связанных с этим необходимых изменениях в здравоохранении из стран с высоким доходом в страны с низким и средним доходом, где степень распространенности церебрального паралича по-прежнему высока. [252]. Например, в Бангладеш церебральный паралич встречается в два раза чаще, чем в Австралии (3,4 по сравнению с 1,4 на 1000). В два раза больше детей имеют тяжелые двигательные нарушения (GMFCS IV–V= 43,6 % по сравнению с 26 % в Австралии), и 78,2 % не проходят никакой реабилитации [252]. Эффективность отсроченного пережатия пуповины также находится в стадии изучения. На данный момент нет конкретных данных о том, предотвращает отсроченное пережатие пуповины церебральный паралич или нет, но мы предполагаем, что ситуация изменится в ближайшем будущем. В связи с этим мы рекомендуем специалистам следить за доказательной базой для этого метода. За последние годы наше понимание генетической основы церебрального паралича значительно продвинулось [253]. Вероятно, гены вносят свой вклад в развитие одной трети случаев церебрального паралича, в особенности у детей, не имеющих традиционно признанных факторов риска, таких как недоношенность и гипоксия [253]. По мере того как наше понимание нейробиологии и генетики расширяется, стоит ожидать развития новых революционных превентивных стратегий и видов помощи в этой области [253]. Эксперты предсказывают, что в будущем виды вмешательства, направленные на защиту нервной системы плода и ребенка, будут основываться на знаниях о развитии мозга в конкретный триместр беременности, а развитие новых программ помощи будет опираться на исследования в области биомаркеров повреждений мозга, генетики и нейровизуализации [254]. В этой области также начали внимательно изучать возможность восстановления мозга при помощи регенеративной медицины, осторожно прокладывая путь в поисках лечения. Наш обзор показал, что гормон эритропоэтин имеет многообещающий нейрорегенеративный эффект у недоношенных детей (желтый цвет, слабые положительные доказательства). Также проводятся испытания действия эритропоэтина при гипоксически-ишемической энцефалопатии [11]. Помимо этого, существуют публикации со средним уровнем доказательности, которые говорят, что использование пуповинной крови для клеточной терапии совместно с реабилитацией приносит чуть лучший результат в развитии двигательных навыков у детей с церебральным параличом, чем только реабилитация (зеленый цвет) [221, 222]. Отсутствие законов, разрешающих доступ к аутологичной (собственной) и / или подходящей аллогенной (донорской) пуповинной крови, делает осуществление данного вида вмешательства очень проблематичным.

Работа с церебральным параличом

Программа вмешательства может быть направлена на достижение сразу нескольких ожидаемых результатов, например снижение спастичности и улучшение функциональности. Следовательно, результаты и степень доказательности могут варьироваться для отдельных ожидаемых результатов. В большинстве случаев эффект вмешательства совпадал с соответствующим механизмом действия, например фармакологический препарат для снижения спастичности хорошо снижал спастичность. Зачастую в поддержку эффекта «от частного к общему» на результаты, достигнутые в других категориях МКФ, например улучшение функциональной мобильности, были доступны менее убедительные доказательства (качественные и количественные). Такие результаты, конечно, неудивительны. Однако они являются важным напоминанием для специалистов о том, что выбирать программы вмешательства для решения конкретной задачи ребенка нужно, основываясь на механизме действия этой программы. Также стоит учитывать, что одновременное применение нескольких методов вмешательства может помочь в достижении цели, когда существует несколько факторов, препятствующих ее достижению. Если целью является улучшение функциональной мобильности, фармакологический препарат для снижения спастичности (зеленый цвет) [185] может облегчить процесс обучения движению. Аналогично этому развитие силы мышц нижних конечностей с помощью тренировок (зеленый цвет) поможет развить связанные с этим силу и выносливость [151, 152], но для совершенствования функциональной мобильности будет необходима программа вмешательства, главным образом ориентированная на тренировку функциональной мобильности (зеленый цвет) [123, 127]. Таким образом, весьма вероятно, что лучших результатов можно достичь, комбинируя различные методы вмешательства. Некоторые семьи верят, что для их детей работают отдельные терапевтические подходы, но это убеждение было невозможно проанализировать в рамках данного обзора. Тем не менее мы не отвергаем их точку зрения.

Программы вмешательства, направленные на развитие движений

По определению у всех детей с церебральным параличом есть двигательные нарушения и им трудно выполнять задачи, связанные с моторикой [255]. Степень тяжести двигательных нарушений при церебральном параличе снижается в странах с высоким доходом, и сопутствующие эпилепсия и когнитивные нарушения встречаются все реже [2]. На сегодняшний день трое из четырех детей с церебральным параличом ходят самостоятельно [2]. Такие показатели очень воодушевляют. Таким образом, ответ на программы вмешательства, направленные на развитие движений, вероятен, как никогда ранее, так как уменьшение повреждений мозга приводит к повышению базового уровня двигательных, сенсорных и перцептивных навыков и готовности к обучению. Соответственно, чрезвычайно важно понимать имеющиеся доказательства эффективности двигательных программ вмешательства. Сейчас в доказательной базе существует явное разделение между теми методами, которые работают на улучшение функциональности и выполнения задач, и теми, что не работают для выполнения этих задач. Данные, полученные из основных клинических исследований, поддерживают эффективность вмешательств на основе тренировок, включая наблюдение за движениями (action observation training) [20, 21], бимануальную тренировку (bimanual training) [54–56], терапию с ограничением движения (constraint-induced movement therapy) [46, 62–67], обучение функциональному жеванию (functional chewing training) [137], целенаправленную тренировку (goal-directed training) [98], домашние программы на основе целенаправленных тренировок (home programs using goal-directed training) [112], обучение мобильности (mobility training) [123, 127], тренировки на беговой дорожке (treadmill training) [65, 123, 127], тренировки на беговой дорожке с частичной поддержкой массы тела (partial body weight support treadmill training) [123, 127, 169] и эрготерапию после инъекций ботулотоксина (occupational therapy post botulinum toxin) [190] (зеленый цвет). Более того, для улучшения выполнения задач эффективным является обогащение стимуляцией окружающей среды (зеленый цвет) [95]. Адаптация среды и задач так, чтобы обеспечить их выполнение с помощью терапии, связанной с контекстом (желтый цвет) [77], является мощным модулятором эффективного ухода. У всех этих программ есть общие характеристики: практика выполнения реальных задач и активностей с использованием собственных активных движений ребенка с высокой интенсивностью. При этом практика прямо направлена на достижение цели, которую поставил ребенок (или родитель, если необходимо). Механизм действия – это зависимая от опыта пластичность мозга [256]. Мотивация и внимание являются неотъемлемыми модуляторами нейропластичности, и успешная целенаправленная практика приносит детям удовольствие и удовлетворение, спонтанно создавая возможности для регулярных тренировок [256]. И напротив, типовые и / или пассивные двигательные программы вмешательства, строящиеся от частного к общему, приносят меньше результатов, а иногда являются явно неэффективными для улучшения функциональности и движений у детей с церебральным параличом. Такие программы включают краниосакральную мануальную терапию [239–241], гипербарическую оксигенацию [234, 235], нейроразвивающую терапию в ее первоначальном пассивном формате [108, 129–132] и сенсорную интеграцию [3] (красный цвет). Эти результаты логичны, если рассматривать их сквозь призму нейропластичности. Пассивный опыт движения, получаемый через манипуляции специалиста или ухаживающего взрослого, не требует от ребенка инициировать решение задач или активировать моторику.

Также существует несколько дополнительных видов вмешательства, которые могут усилить положительный эффект двигательных тренировок, сфокусированных на целях, если использовать их вместе. Это электростимуляция [65, 92–94], гидротерапия [108, 110, 111], тейпирование [159–164], транскраниальная прямая стимуляция мозга [101, 166–168] и серьезные игры в режиме виртуальной реальности [33–47] (желтый цвет, слабые положительные доказательства). Эти виды вмешательства требуют дальнейших исследований, так как дети считают игровое вмешательство удовлетворяющим и нормализующим. Также с точки зрения комфорта дети предпочитали электростимуляцию голеностопному ортезу [93]. Кроме того, дети с большим терпением относятся к тейпированию, чем к традиционным видам ортезов, которые часто вызывают дискомфорт и неудовлетворенность или недовольство косметическим эффектом [73, 140]. Другие преимущества этих дополнительных видов вмешательства включают кардиореспираторную выносливость и социальную интеграцию, значение которых нельзя недооценивать. Терапия с использованием специального костюма («костюма космонавта») в дополнение к двигательным тренировкам не принесла большей пользы [156, 157]. У некоторых детей наблюдалась дыхательная недостаточность, перегрев и периферический цианоз. Эти симптомы проходили, когда костюм снимали (желтый цвет, слабые негативные доказательства) [156, 157]. Следовательно, терапия с использованием таких костюмов не рекомендуется в качестве программы помощи первой линии или индивидуальной программы. Этот вид вмешательства должен проходить под строгим наблюдением [156, 157]. Однако важно понимать, что для некоторых семей сам процесс и регулярная рутина надевания костюма могут означать активную практику, а значит, более интенсивную программу помощи, и это может давать положительные результаты. Нам известно, что интенсивные целенаправленные двигательные тренировки являются эффективными и работают с разными формами помощи [98]. Теория о том, что транскраниальная прямая стимуляция мозга усиливает эффект двигательных тренировок через дополнительную целевую стимуляцию двигательной коры, является логичной и требует дальнейших исследований [166–168].

Имеющиеся исследования дополнительных и альтернативных программ вмешательства для детей с церебральным параличом стремились улучшить двигательные навыки. Исследования говорят об эффективности акупунктуры [227, 228] и терапии с участием животных [102] (желтый цвет, слабые положительные доказательства). И напротив, кондуктивная педагогика [231, 232], массаж [238], рефлексотерапия [243], Войта-терапия [244–246] и йога [248], скорее всего, не будут эффективны для развития двигательных навыков (желтый цвет, слабые негативные доказательства). В исследованиях среднего качества краниосакральная мануальная терапия [239–241] и гипербарическая оксигенация [234] не показали улучшения двигательных навыков между группами и дали серьезные побочные эффекты (красный цвет). Сторонники кондуктивной педагогики могут утверждать, что, поскольку этот подход является холистическим, неверно анализировать его по отдельным показателям. Но именно такие двигательные результаты показали опубликованные клинические испытания. В связи с этим важно помнить, что кондуктивная педагогика может быть полезна для развития социальных навыков и качества жизни [231]. Мануальные методы вмешательства, включая массаж (зеленый цвет) [237], краниосакральную мануальную терапию [241] и рефлексотерапию [243] (желтый цвет, слабые положительные доказательства), судя по всему, помогают справляться с запором. Массаж также помогает облегчать боль [3] (желтый цвет, слабые положительные доказательства), в то время как йога таких результатов не показала [248] (желтый цвет, слабые негативные доказательства). Однако йога помогла улучшить внимательность, гибкость мышц и равновесие (желтый цвет, слабые положительные доказательства) [248].

Работа с тонусом

У 85 % детей с церебральным параличом основной разновидностью двигательных нарушений является спастичность, а у 7 % – дискинезия (включая дистонию или атетоз) [2]. У многих детей встречается смешанный тип нарушений [2]. Спастичность и дистония вызывают непроизвольные движения и изменения положения тела, что влияет на двигательный контроль и может причинять боль. Наш обзор показал, что следующие фармакологические препараты и нейрохирургические процедуры эффективно снижают спастичность: ботулинотерапия [185], интратекальное введение баклофена [175, 176], прием диазепама [3] и селективная дорсальная ризотомия [209] (зеленый цвет). Дантролен [3] и тизанидин [3], скорее всего, также дают результаты (желтый цвет). Вероятно, спастичность снижают вспомогательные местные инъекции алкоголя [3] (желтый цвет, слабые положительные доказательства). Местные инъекции фенола также могут снижать спастичность, но на очень короткое время, и они часто вызывают побочные эффекты (желтый цвет, слабые негативные доказательства) [195]. Меньшее количество исследований рассматривает работу с дистонией в связи с низким уровнем ее распространенности и трудностью выявления. Возможные эффективные фармакологические препараты для снижения дистонии включают местные инъекции ботулотоксина [3], пероральный прием габапентина [193], интратекальное введение баклофена с помощью помпы [177] (желтый цвет, слабые положительные доказательства) и пероральный прием тригексифенидила. Эти препараты могут сократить дистонические и атетозные непроизвольные движения и повысить уровень участия в жизни общества. Но для некоторых детей побочные эффекты от этих препаратов могут перевесить преимущества (желтый цвет, слабые негативные доказательства) [177, 196]. Назначение фармакологических препаратов требует столь же творческого подхода, сколь и научного, особенно это касается детей с церебральным параличом, у которых имеются сопутствующие, коморбидные медицинские состояния. Например, для ребенка с сочетанием дистониии и эпилепсии будет лучше принимать один препарат, направленный на симптомы обоих нарушений, такой как габапентин, вместо двух разных препаратов. 

Помимо этого, ботулинотерапия [187], интратекальное введение баклофена [179, 180] и габапентин [179] демонстрируют снижение болевого синдрома (желтый цвет, слабые положительные доказательства), что дополнительно поддерживает попытки использования этих препаратов в клинической практике. Несмотря на то что влияние на дистонию не является их основным механизмом, другие многочисленные преимущества могут сделать эти препараты приемлемым видом вмешательства для детей и родителей.

Глубокая стимуляция мозга показывает многообещающие результаты для детей с дистонией, которая вызывает боль и сильно ограничивает участие в повседневной жизни, но этот метод вмешательства требует дальнейших исследований [177, 198].

Сейчас на фоне работы со спастичностью исследования активно фокусируются на лучшем понимании патофизиологии, гистохимии и структуры мышц при церебральном параличе [257]. Исследования показывают, что у детей с церебральным параличом повышен уровень провоспалительных цитокинов и генов во внеклеточном матриксе скелетных мышц вкупе с повышенным уровнем внутримышечного коллагена и пониженным рибосомным производством [258]. Новое понимание этих патофизиологических мышечных изменений привело к тому, что некоторые клиницисты стали требовать пересмотра применения ботулотоксина, который вызывает терапевтическую слабость и потенциальный фиброз мышц [259]. До сих пор неизвестно, являются ли наблюдаемые атрофия и заместительная пролиферация жира и соединительных тканей в мышцах у детей с церебральным параличом прямыми следствиями ботулинотерапии, результатом ускорения побочных эффектов, или же эти изменения являются естественными при церебральном параличе. Мы предполагаем, что со временем дальнейшие исследования мышечной патологии изменят рекомендации по программе помощи и, что еще более важно, приведут к открытию новых видов вмешательства.

Программы профилактики и помощи при контрактурах

Контрактура – это наиболее распространенное осложнение, особенно среди детей со спастическим церебральным параличом. Лонгитюдное популяционное исследование, проведенное в Швеции, показало, что своевременно примененная комплексная междисциплинарная программа может предотвратить развитие контрактур [260]. Программы профилактики и помощи при контрактурах следует рассматривать как континуум, который выглядит следующим образом.

1. В раннем возрасте эксперты рекомендуют высокоинтенсивную самостоятельную двигательную активность, чтобы предотвратить отсутствие использования мышц, развитие мышечной слабости и контрактур [261]. Пока нет опубликованных данных, подтверждающих эту идею, продолжается ее тестирование в клинических исследованиях.
2. В Швеции в рамках комплексной помощи до начала развития контрактур используются следующие виды вмешательства: активные движения, вертикализация в индивидуально изготовленной опоре для стояния для детей с уровнем IV-V по GMFCS и ботулинотерапия при спастике.
3. Наш обзор показал, что, если контрактуры начали развиваться, серийное гипсование полимерными материалами в краткосрочной перспективе эффективно устраняет или уменьшает начинающиеся / умеренные контрактуры (зеленый цвет). Примечательно, что умение специалиста правильно выравнивать сустав и накладывать полимерный материал влияет на результат вмешательства. Например, бывает, что на первый взгляд было достигнуто увеличение амплитуды движения, но на самом деле так же усилилась потеря биомеханического соответствия в среднем отделе стопы (это явление известно как разлом в средней части стопы (midfoot break)) без улучшений в задней части. Эффект от серийного гипсования полимерными материалами можно усилить, если накладывать его через четыре недели после инъекций ботулотоксина, когда спастичность уменьшается (зеленый цвет). Также данные показывают, что дети лучше переносят серийное гипсование полимерными материалами через четыре недели после инъекций, чем если переходить к нему сразу. Необходимо учитывать вторичную слабость и изменения проприоцепции, которые возникают из-за иммобилизации (с ботулинотерапией и без нее). Новые исследования показывают, что, если серийное гипсование полимерными материалами проводится с интервалом в три дня, а не один раз в неделю, это может сократить продолжительность общего времени иммобилизации и, следовательно, снизить уровень возникающей слабости. По окончании курса рекомендуется проводить активные тренировки для укрепления мышц [60] (зеленый цвет) и целенаправленные тренировки [98] (зеленый цвет), чтобы обеспечить функциональное использование новой амплитуды движений.
4. Изолированного использования серийного гипсования будет недостаточно при серьезной (например, больше 20°) и длительно существующей контрактуре, и нужно рассматривать необходимость ортопедического хирургического вмешательства. Для некоторых детей серийное гипсование полимерными материалами оказывается неэффективным, также данное вмешательство невозможно для проксимальных и некоторых других групп мышц. При таком сценарии принятие решения о хирургическом вмешательстве будет отличаться. Также для серийного гипсования полимерными материалами требуется регулярное посещение специализированных центров, что может быть невозможным для семей, которые живут в сельской и отдаленной местности. Вопрос о проведении ортопедической хирургии может встать задолго до того, как контрактура станет выраженной, это может потребоваться для того, чтобы поддерживать ровную позу, обеспечить длину мышц и оптимизировать биомеханику. Лечащий хирург-ортопед должен учитывать результаты клинического обследования, уровень функционирования и возраст ребенка, чтобы оптимизировать сроки операции и минимизировать количество процедур, через которые ребенку придется пройти в течение всего детства. С точки зрения биомеханики все суставы нижних конечностей работают при ходьбе вместе. Это означает, что хирургическое удлинение мышц одного сустава влияет на существующий диапазон движений и контроль в других суставах. Следовательно, одномоментная многоуровневая ортопедическая операция является мощным вмешательством, которое одновременно направлено и на биомеханику ходьбы, и на минимизацию количества повторных операций (желтый цвет) [216, 217]. Наш обзор показал, что традиционные программы вмешательства для работы с контрактурой не приносят результатов, включая нейроразвивающую терапию [3] (красный цвет) и изолированные пассивные растяжки [155] (желтый цвет), следовательно, экспертная рекомендация в данном случае является негативной, так как существуют более эффективные замены этим методам. С другой стороны, мы нашли новые доказательства низкого качества, которые предполагают, что роботизированные устройства для лодыжки [32], биологическая обратная связь [30], ботулинотерапия с электростимуляцией [190] и вибротерапия всего тела [97] могут помочь при контрактурах, активируя мышцы-антагонисты, которые уравновешивают непроизвольные сокращения мышц-агонистов (желтый цвет). Эти виды вмешательства требуют дальнейших исследований.

Мониторинг состояния тазобедренных суставов

В странах с высоким доходом у одного ребенка из трех осложнением церебрального паралича является прогрессирующее смещение тазобедренных суставов, исключение составляют страны Северной Европы, где этот показатель значительно ниже [260, 262]. Существуют доказательства среднего качества и настоятельные рекомендации использования мониторинга состояния тазобедренных суставов, чтобы облегчить раннее выявление и помощь при смещении в тазобедренном суставе (зеленый цвет). Поначалу может показаться противоречивым тот факт, что мониторинг состояния тазобедренных суставов получил зеленый цвет, в то время как ортопедические и физиотерапевтические виды вмешательства, разработанные для предотвращения смещения в тазобедренных суставах, получили желтый цветовой код. Эта статья представляет отчет исключительно о лучших имеющихся доказательствах, которые кодируются по системе GRADE. По нашим наблюдениям, программы вмешательства, используемые по отдельности (включая ботулинотерапию, интратекальное введение баклофена, селективную дорсальную ризотомию, блокаду запирательного нерва, позиционирование или шинирование), дают слишком слабый эффект, чтобы предотвратить смещение тазобедренного сустава [145, 147]. И напротив, в лонгитюдном популяционном исследовании, проведенном в Швеции, получены важные данные, говорящие о том, что своевременный всесторонний междисциплинарный подход к вмешательству (включая ботулинотерапию, вертикализацию с нагрузкой веса собственного тела, тренировку моторики и ортопедическую хирургию) при правильной дозировке может предотвратить дислокацию суставов [260]. Мы, таким образом, заключаем, что мониторинг состояния тазобедренных суставов необходимо начинать рано, своевременно и проводить всесторонне, для обеспечения этого созданы клинические рекомендации.

Физическая активность

Физическая активность необходима для улучшения здоровья, но создание и внедрение как умеренных, так и интенсивных программ занятий для детей с тяжелыми физическими нарушениями, имеющих ограничения объема и скорости движений, – это сложный процесс [263]. Для улучшения здоровья рекомендовано одновременно повышать интенсивность тренировок и замещать сидячий образ жизни легкой физической активностью [263]. Новые исследования показывают, что программы вмешательства на основе физической активности (включая упражнения, активные тренировки, тренировки, направленные на развитие силы, и стратегии по изменению поведения), вероятно, улучшают физическое состояние [144], физическую активность [142–144], ходьбу [144], мобильность [144], участие и качество жизни [142] (желтый цвет, слабые положительные доказательства). Однако эти программы не развивают навыки общей моторики (желтый цвет, слабые негативные доказательства) [96, 144].

Участие в жизни общества

Мы отметили сдвиг в программах вмешательства, которые влияют на участие ребенка в жизни общества. Прежде всего, мы увидели, что программы, созданные с 2013 года, направлены на участие и преодоление барьеров, препятствующих участию в жизни общества, а их эффективность в этом направлении тестируется в исследованиях [264]. Другими словами, целевые программы вмешательства, направленные на участие, действуют напрямую на уровне участия в соответствии с Международной классификацией функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. Произошел уход от предположения, что программы, не основанные на участии, могут увеличить преимущества для участия в жизни общества.

Работа с дисфагией

У половины детей с церебральным параличом встречаются проявления дисфагии, этот процент еще выше среди новорожденных [265]. Одному ребенку из 15 необходимо питание с помощью гастростомы [262]. Работа с дисфагией чрезвычайно важна, так как респираторные осложнения, вызванные аспирацией, являются самой распространенной причиной смерти у людей с церебральным параличом (45 %) [266]. Эксперты призывают уделять больше внимания респираторному здоровью, учитывая нехватку превентивных стратегий и низкий уровень доказательности для стратегий помощи (техники по очистке дыхательных путей, оральная сенсомоторная терапия, компенсационные стратегии, такие как позиционирование и загущение жидкости, управление гиперсаливацией, вмешательства для верхних дыхательных путей, антибиотики, желудочно-кишечные вмешательства и спинальная хирургия) (желтый цвет) [22]. В доказательной базе мы нашли два новых подхода к работе с дисфагей, которые положительно влияют на навыки приема пищи и потенциально могут снизить риск аспирации.

1. Электростимуляция плюс орально-сенсомоторная терапия привели к более плотному смыканию губ при глотании и развили способности проглатывать пищу без значительных потерь, пить жидкость, проглатывать жидкость без значительных потерь и проглатывать без кашля лучше, чем симуляция электростимуляции и орально-сенсомоторной терапии (зеленый цвет) [138]. Исследования, включенные в данный обзор, не обнаружили негативных эффектов этого вида вмешательства. Однако незамедлительные и отсроченные осложнения пока не были как следует задокументированы. Учитывая это и то, что данная программа дает лишь скромные преимущества в дополнение к простой орально-сенсомоторной терапии, необходимо продуманно применять ее в детском возрасте.
2. Новая, основанная на обучении двигательная орально-сенсомоторная программа вмешательства, которая называется «Тренинг функционального жевания» (FuCT – functional chewing training), помогает улучшить навыки жевания и снизить патологические движения языка и гиперсаливацию лучше, чем традиционная орально-сенсомоторная терапия [137] (желтый цвет). Это предполагает, что важное значение имеет компонент непосредственного обучения. Результаты исследования тренинга функционального жевания (FuCT) соответствуют современным представлениям о двигательном обучении. В связи с этим необходимо отметить, что тренинг функционального жевания (FuCT) сочетает в себе прямое вмешательство с использованием пищи и жидкости, непрямое вмешательство с использованием несъедобных инструментов для развития навыков жевания и сенсорную стимуляцию, такую как пассивный массаж.

Потребность исследования отдельных компонентов вмешательства внутри доказательной базы, существующей вокруг работы с дисфагией, становится все более очевидной. Дальнейшие исследования, которые сравнят прямое, непрямое, сенсорное и компенсационное вмешательство, помогут определить, какой подход является результативным для развития навыков.

Программы раннего вмешательства

Шансы возникновения церебрального паралича при недоношенности, энцефалопатии и неонатальной хирургии хорошо понятны. Сегодня возможно точно выявить и диагностировать церебральный паралич уже на третьем месяце жизни (по скорректированному возрасту), что позволяет начать вмешательство раньше [267]. В прошлом из-за поздней постановки диагноза только 61–64 % детей с церебральным параличом младше 12 месяцев получали программу вмешательства [267, 268]. Это напрямую влияло на объем и качество методологии клинических исследований раннего вмешательства для младенцев с церебральным параличом, которые проводились и публиковались. Значимым поворотным моментом в этой области стала публикация систематического обзора, показавшего, что раннее двигательное обучение с активным участием ребенка улучшает развитие движений и когнитивных функций (желтый цвет, слабые положительные доказательства), в то время как при пассивных подходах, таких как нейроразвивающая терапия, двигательные навыки у детей остались такими же, как у контрольной группы, для которой программы помощи не проводились (желтый цвет, слабые негативные доказательства) [79, 80]. За последнее время было проведено множество небольших пилотных исследований, которые тестируют возможность, допустимость и предварительную эффективность ряда новых программ помощи, основанных на тренингах по обучению движениям, которые были адаптированы для младенцев. Новые программы (baby-CIMT – терапия с ограничением движения для младенцев [85], бимануальная терапия для младенцев [86], программа GAME («Цель – действие – развитие моторики») [83, 84], «Маленькие шаги» [82]) показали позитивные тенденции в развитии двигательных навыков (желтый цвет, слабые положительные доказательства), подтверждая результаты систематического обзора Morgan с соавторами (2016) [79]. Сейчас проводятся более подробные повторные исследования этих разновидностей раннего вмешательства. В них используются строгий дизайн и статистические правила, и это означает, что в следующие несколько лет нам станет больше известно об эффективности обучения, основанного на тренировках по обучению движению при церебральном параличе. С другой стороны, исследования возможности применения и предварительной эффективности нового подхода на основе коучинга родителей (COPCA), к сожалению, не подтвердили какие-либо преимущества в дополнение к пассивной нейроразвивающей терапии в рамках традиционной физической терапии (желтый цвет, слабые положительные доказательства) [87–90]. Также кондуктивная педагогика [91] и Войта-терапия [79, 80] для новорожденных с церебральным параличом не показали результатов для развития моторных навыков (желтый цвет, слабые негативные доказательства). Ни один из этих подходов не основан на современной теории двигательного обучения. Это дополнительно подтверждает результаты основного систематического обзора, который определил двигательное обучение как ключевой элемент [79]. Исследования программ раннего вмешательства, направленных на другие области развития, на которые может повлиять церебральный паралич, включая когнитивные функции, прием пищи и коммуникацию, появятся в ближайшем будущем.

Программы помощи, направленные на развитие когнитивных навыков

Почти у половины детей с церебральным параличом встречаются сопутствующие когнитивные нарушения (46 %) разной степени тяжести. Но примечательно, что степень распространенности данной коморбидности снижается [1, 2, 262]. Известно, что сочетание когнитивных нарушений и тяжелых физических нарушений повышает риск преждевременной смерти в раннем возрасте [266]. С изменением понимания сути программ раннего вмешательства, направленных на развитие движений, также началось изучение возможностей для изменения и оптимизации когнитивных функций ребенка с церебральным параличом. Раннее интерактивное чтение и раннее обучение, например, в детском саду повышают уровень интеллекта у типично развивающихся детей и детей в группе социального риска, особенно если вмешательство включает определенные компоненты развития языка [269]. В области церебрального паралича наблюдается сдвиг в сторону активных рекомендаций и тестирования программ вмешательства, направленных на когнитивное развитие у детей с церебральным параличом. Наш обзор нашел новые доказательства, подтверждающие эффективность программ по развитию грамотности, адаптированных для детей с церебральным параличом, в которых используются коммуникативные устройства (зеленый цвет) [117, 118]. Младенцы, получавшие программу GAME (сочетание двигательной тренировки, обогащения стимуляцией окружающей среды и коучинга), в один год показали при тестировании с использованием нормированных тестов более высокий уровень когнитивных способностей, чем их сверстники (желтый цвет, слабые положительные доказательства) [83, 84]. Требуются дальнейшие исследования в области возможностей для развития когнитивных навыков младенцев с церебральным параличом.

Другим нововведением стало тестирование возможности применения, допустимости и предварительной эффективности программы «Когнитивная ориентация на повседневную активность» (CO-OP) [270]. Изначально программа CO-OP была разработана для помощи при нарушении развития координации, самым важным клиническим признаком которого является диспраксия [270]. Но сейчас получены многообещающие доказательства, которые подтверждают эффективность этого вида вмешательства и при церебральном параличе, особенно при дистонической форме, для которой доступно достаточно мало программ помощи [73–76]. В рамках программы CO-OP дети сами ставят себе цели, и затем их направляют в поиске стратегий для успешного достижения с помощью глобального метода решения задач «Цель – план – действие – проверка» [270]. После того как ребенок определяет успешную стратегию, он начинает интенсивно практиковаться в выполнении задач в реальной жизни так же, как при других подходах к обучению движениям [98]. На данный момент существуют четыре исследования на популяции детей с церебральным параличом, которые позволяют предполагать, что программа CO-OP при низкой дозировке и малых затратах, но с большим эффектом улучшает функционирование (желтый цвет, слабые положительные доказательства) [73–76]. Требуется проведение уточняющих исследований.

Программы для родителей

Известно, что воспитание и уход за ребенком с церебральным параличом вызывают изоляцию и стресс. Поддержка родителей важна как для оптимизации развития ребенка, так и для защиты психического здоровья родителей. Можно отметить, что теперь эмпирически доказана эффективность двух видов вмешательства для родителей, имеющих детей с церебральным параличом: это программа Stepping Stones Triple P и программа «Помощь в принятии диагноза и взятии на себя ответственности» (ACT) (зеленый цвет) [19]. Программа Stepping Stones направлена на развитие навыков воспитателя, а программа ACT нацелена на развитие родительской гибкости и способности использовать навыки воспитания в стрессовых ситуациях [19]. Ранняя и направленная поддержка родителей дает большие возможности для улучшения результатов у детей.

Руководство по интерпретации

Информация в этой статье не является личным мнением авторов, напротив, она резюмирует лучшие имеющиеся на 2019 год доказательства. Эта статья не обесценивает наблюдения за реакциями детей на вмешательство, даже если они отличаются от усредненных результатов, представленных в исследованиях. Кроме того, наша работа не преследует цели критиковать выбор семей или самих провайдеров услуг здравоохранения. В случаях когда доказательной базы нет, необходимо проводить исследования с качественным дизайном. Так как церебральный паралич – это гетерогенное нарушение, интерпретация результатов рандомизированных контролируемых исследований является сложным процессом. 

По своему характеру рандомизированные контролируемые исследования резюмируют усредненные ответы на экспериментальную программу помощи в отличие от контрольного сравнения. В каждом конкретном исследовании или реальном клиническом сценарии человек с церебральным параличом может ответить на вмешательство лучше или хуже, чем показывают усредненные данные. Из-за гетерогенности многие из включенных исследований имеют широкие доверительные интервалы, указывающие на различие ответов на вмешательство. Мы отметили, что часто исследования, в которых программы помощи давали самый устойчивый результат, фокусировались на гомогенных подгруппах церебрального паралича (например, гемиплегия). В будущем альтернативные типы методологии, такие как исследования с одним субъектом (n-of-1), могут решить проблему гетерогенности. Чтобы использовать результаты данной статьи в клинической практике, мы рекомендуем следующее: сначала попросите ребенка и семью определить цели вмешательства. Затем сопоставьте их цели с названиями подзаголовков в обзоре и найдите соответствующие варианты программ с надлежащим уровнем доказательности. В-третьих, выберите вмешательство с самым высоким уровнем доказательности, объясните семье, что эта программа вмешательства с большей вероятностью поможет человеку достигнуть цели, и предложите ее семье по средним показателям. Отслеживайте индивидуальные результаты вмешательства на пути к цели. В-четвертых, если программа не дает результатов, недоступна или семья от нее отказалась (например, пробовали ранее или возникли побочные эффекты), выберите следующую по уровню доказательности программу и объясните, что по средним показателям это вмешательство является вторым по эффективности для достижения целей. Продолжайте открытый диалог, с сочувствием выражая разочарованность, если ребенок не отвечает на вмешательство. Вместе составляйте план, который будет соответствовать способностям ребенка и оптимизирует его инклюзию.

Ограничения исследования

У нашего исследования было несколько ограничений. Первое: систематический обзор систематических обзоров является ограничением сам по себе, потому что такая методология не создает новых знаний, которые не были бы уже опубликованы. В дополнение к этому методология систематических обзоров, установленная «Кокрановским сотрудничеством», отдает предпочтение включению рандомизированных контролируемых исследований. Это может означать, что важные описательные исследования будут исключены из обзора или недооценены. Второе: любому резюме не хватает подробностей. Наш общий взгляд «сверху» означает, что конкретные детали о точности внедрения программы вмешательства, ключевых компонентах и участниках, которые лучше всего ответили на терапию или не ответили вовсе, не указаны или описаны поверхностно. В связи с этим мы советуем клиницистам и исследователям ознакомиться с дополнительной литературой, чтобы получить недостающую информацию, особенно если новые программы до этого ими не использовались. Третье: систематические обзоры хоть и являются доказательством высшего качества, не лишены погрешностей. Несмотря на то что мы стремились сделать обзор объективным, он включает неустранимые смещения в данных. На включенные в обзор данные может влиять предвзятость публикации, так как исследования без межгрупповых различий в принципе публикуются с меньшей вероятностью, и это смещает доказательную базу в сторону работающих видов вмешательства. Кроме того, систематические обзоры могут использовать методологию разного качества. Авторы могли выбрать для анализа доказательства более низкого качества, чтобы дать более всеобъемлющий обзор, но такое решение приведет к тому, что обзор будет содержать данные с большей погрешностью, и тогда мы будем делать выводы на основании потенциально необъективных данных. Авторы обзора также могли исключить релевантные данные на основе критериев включения и вопроса, на который они стремились ответить. Четвертое: в некоторых систематических обзорах, включенных в эту статью, мы обнаружили статистические ошибки, которые мы пересмотрели или проанализировали заново, когда было возможно. Например, случайное переворачивание лесовидных диаграмм, когда анализ оказывался противоположным тому, как его описали авторы. Другой пример – неправильное толкование мета-анализов, в которых доверительные интервалы для стандартизированной разности средних показателей пересекали линию «никакого эффекта», но авторы истолковывали данные, основываясь только на стандартизированной разности, и тем самым неверно определили программу вмешательства как эффективную. Пятое: несмотря на исчерпывающую стратегию поиска, нет гарантии, что мы нашли и включили все релевантные систематические обзоры или важные данные, вышедшие после включенных обзоров, которые могли бы изменить нашу уверенность в оценке эффективности. Шестое: так как мы исключали статьи на других языках и строго придерживались критерия включения по проценту участников с церебральным параличом, мы могли пропустить важные данные и / или исключить недавние обзоры актуальных программ вмешательства, не направленных конкретно на ЦП (например, альтернативная и дополнительная коммуникация), из-за того, что количество участников с церебральным параличом не доходило до критерия. Некоторые исследования в обзорах давали информацию по результатам при церебральном параличе, но это могли быть не основные результаты этих исследований.

Соблюдение этических норм 

Конфликт интересов

У доктора Новак и соавторов нет конфликта интересов.

Права человека и животных и информированное согласие

Статья не содержит каких-либо исследований с участием животных или людей, проведенных авторами.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и институциональной принадлежности.

Права и разрешения

Открытый доступ

Статья имеет международную лицензию Creative Commons Attribution 4.0, которая разрешает использовать, делиться, адаптировать, распространять и воспроизводить данную работу в любом формате при условии, что будут указаны авторы и источник оригинальной статьи, предоставлена ссылка на лицензию Creative Commons и обозначены изменения, если таковые были внесены. Изображения или другие материалы в этой статье, принадлежащие третьей стороне, также попадают под действие лицензии Creative Commons, если иное не указано в ссылке на источник материалов. Если материалы не включены в лицензию Creative Commons и их использование запрещено законом или выходит за рамки разрешенных видов использования, вы должны получить разрешение у правообладателя напрямую. Чтобы ознакомиться с копией этой лицензии, перейдите по ссылке: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.